VITAMINA D - Fisiologia e implicações clínicas II
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METABOLISMO ÓSSEO
A vitamina D é um hormônio com ações nos diversos tecidos, influenciando, através de ação direta ou indireta, a transcrição de mais de 200 genes, que codificam proteínas envolvidas no processo de multiplicação celular, que, em última análise, podem influenciar desde a formação e agressividade de neoplasias, até força muscular e equilíbrio, passando por mecanismos de imunomodulação e doenças cardiovasculares, como sugere um amplo conjunto de estudos. Dentre as várias ações, as mais estudadas, assim como as suas implicações fisiopatológicas mais conhecidas, são aquelas exercidas no metabolismo ósseo e homeostase do cálcio e fósforo. Nesta revisão, abordamos as principais funções da vitamina D nestes processos e suas respectivas conseqüências em estados patológicos.
FISIOLOGIA
Na primeira parte (informe eletrônico janeiro 2008), revisamos, resumidamente, a síntese e transporte da vitamina D, as ações no músculo esquelético e as conseqüências da sua deficiência na função neuro-muscular. Nesta segunda parte, focamos na fisiologia e fisiopatologia relacionadas ao metabolismo ósseo.
Cálcio, fósforo e metabolismo ósseo
A ativação ou inativação do eixo formador da vitamina D se dá em função da homeostase do cálcio e fósforo. Condições que cursam com hipocalcemia ou hipofosfatemia ativam o eixo. Nestas condições, a 1,25 dihidroxi vitamina D [1,25(OH)2D], ou calcitriol, que é a forma ativa da vitamina D, promove a recuperação da calcemia e da fosfatemia através da reabsorção óssea e absorção intestinal. No intestino delgado a 1,25(OH)2D se liga ao receptor intranuclear da vitamina D (VDR) ativando canais epiteliais de cálcio, aumentando a absorção deste mineral. No osso, a 1,25(OH)2D se liga a seu receptor nos osteoblastos aumentando a expressão do ativador do receptor do ligante do fator nuclear κB (RANKL). O RANKL se liga ao seu receptor (RANK) nos préosteoclastos, levando à diferenciação destes em osteoclastos, que por sua vez promovem a reabsorção óssea.
A manutenção de níveis séricos normais de cálcio e fosfato é fundamental para a mineralização óssea e, portanto, para a saúde do osso. Na deficiência de vitamina D, há comprometimento na absorção intestinal de cálcio e fósforo, o que, por si só, já compromete a mineralização óssea. Acrescenta-se a esta condição a ativação da secreção do paratormônio (PTH) provocada pela baixa absorção de cálcio. No osso, o PTH ativa a formação de osteoclastos maduros que promovem a desmineralização da matriz óssea, levando a risco de baixa massa óssea, osteoporose e fraturas. Esta descrição sintetiza o que ocorre no hiperparatireoidismo secundário à deficiência de vitamina D.
A deficiência de vitamina D, seja carencial, secundária a outras doenças ou geneticamente determinada, pode levar à osteomalácia (deficiência na mineralização da matriz óssea) e raquitismo (deficiência de mineralização que atinge, também, a placa epifisária). A dor óssea, generalizada ou localizada é comum nestes quadros e ocorre pela hidratação da matriz gelatinosa desmineralizada, que empurra o periósteo e causa dor.
Necessidade diária de vitamina D
Autoridades sanitárias recomendam como ingesta diária adequada, 200 unidades de vitamina D para crianças e adultos até 50 anos, 400 unidades para adultos de 51 a 70 anos e 600 unidades para adultos com 71 anos ou mais. Porém, a maior parte dos especialistas concorda que, principalmente sem adequada exposição solar, a maior parte das crianças e adultos necessita, pelo menos, de 800 a 1000 unidades por dia.
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D
A mensuração dos níveis séricos de 25 hidroxi vitamina D [25(OH)D] é o melhor parâmetro para avaliação das reservas de vitamina D. No entanto, não há consenso na definição de que níveis indicam deficiência. Atualmente, empregam-se os conceitos de deficiência e insuficiência. A proposta para esses conceitos vem de estudos que correlacionam níveis de 25(OH)D, alterações do eixo calciotrópico e conseqüências na saúde do osso, principalmente no contexto da osteoporose.
Estimativas atuais relatam até 1 bilhão de pessoas no mundo com insuficiência ou deficiência de vitamina D, mesmo em países próximos ao equador e, portanto, mais expostos ao sol. Países como Canadá têm adotado medidas preventivas, recomendando reposição de 400 unidades de vitamina D3 por dia para crianças.
Osteoporose e fraturas
Estima-se que 47% de mulheres com 50 anos de idade sofrerão fratura por osteoporose em algum momento de vida. A doença atinge 33% das mulheres entre 60 e 70 anos e 66% das mulheres com 80 anos ou mais. Estudos têm demonstrado que a reposição de cálcio e vitamina D reduz o risco de fratura de quadril e não-vertebral. O estudo Women ’s Health Initiative, que comparou a associação de 400 unidades de vitamina D3 e 1000 mg de cálcio com placebo em mais de 36.000 mulheres na menopausa, corrobora estes resultados.
No entanto, o estudo RECORD, que avaliou uso exclusivo de cálcio ou 800 unidades de vitamina D3 por dia, não mostrou efeito anti-fratura no último grupo. O fato de os níveis de 25(OH)D terem subido de 15,2 ng/ml para apenas 24,8 ng/ml, pode ter sido o responsável pelo fracasso terapêutico na prevenção de fraturas nesse trabalho.
Outros estudos relacionam a efetividade da vitamina D em prevenir fraturas com a dose e a associação com suplementação de cálcio. Uma revisão sistemática de Bischoff-Ferrari e cols incluindo ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos, que comparavam suplementação de vitamina D com ou sem cálcio versus suplementação de cálcio ou placebo em idosos (> 60 anos), concluiu que a suplementação oral de 700 – 800 UI de vitamina D por dia parece reduzir o risco de fratura de quadril e não-vertebral, enquanto a dose de 400 UI diariamente seria insuficiente para prevenção de fraturas.
Com o objetivo de estender a análise de Bischoff-Ferrari e cols, Boonen e cols fizeram meta-análise incluindo ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos, que comparavam a suplementação de vitamina D, com ou sem suplementação de cálcio, versus placebo ou não-tratamento em indivíduos com mais de 50 anos. Concluíram que a suplementação de vitamina D parece reduzir o risco de fratura de quadril somente quando complementada pela suplementação de cálcio.
Raquitismo e osteomalácia
A concentração extracelular de cálcio e fósforo é fundamental para o processo de mineralização óssea. Portanto, a inadequada concentração destes minerais é uma das principais causas de raquitismo/osteomalácia e a vitamina D pode participar diretamente deste processo, já que sua deficiência compromete a absorção de ambos.
O quadro 1 mostra alguns mecanismos de alteração no metabolismo da vitamina D que podem levar ao raquitismo/osteomalácia.
O tratamento do raquitismo/osteomalácia por deficiência de vitamina D é baseado na reposição desta associada à suplementação de cálcio. Nos casos de resistência, as doses de vitamna D são elevadas e a resposta depende do grau de resistência, mas em geral é pobre. A associação de cálcio e, às vezes, de fosfato pode levar a alguma resposta na mineralização óssea.
Quadro 1: alterações no metabolismo da vitamina D
Redução dos metabólitos circulantes
Exposição insuficiente à luz ultra-violeta
Vitamina D insuficiente na dieta
Síndromes de má absorção
Metabolismo anormal
Hepatopatias crônicas
Insuficiência renal crônica
Acidose sistêmica
Uso de Anticonvulsivantes
Genéticas
Deficiência de 1 alfa hidroxilase (dependente de vitamina D tipo I): mutações no gene da enzima 1a hidroxilase, autossômica recessiva
Resistência do receptor à 1, 25 dihidroxi vitamina D (dependente de vitamina D tipo II): mutações no gene do receptor da vitamina D, autossômica recessiva (alguns casos sem que se tenha detectado mutação no VDR) |
CONCLUSÃO
A integridade da ação da vitamina D é fundamental para a homeostase do cálcio e fósforo e para a saúde do osso. O conceito de nível adequado ou suficiente de vitamina D está atualmente subordinado a estudos que correlacionam níveis de 25(OH)D e reposição de vitamina D com conseqüências no eixo calciotrópico, status ósseo e em vários outros aspectos, desde a prevenção de câncer colorretal à função neuro-muscular. Não há consenso sobre valor ideal ou ponto de corte da 25(OH)D e a sua relação com mudanças no eixo calciotrópico, principalmente nível de PTH, é considerada um parâmetro importante nesta avaliação. A reposição de vitamina D é fundamental em condições patológicas (deficiência, insuficiência, osteoporose, osteomalácia) e parece ser importante de forma preventiva, principalmente em populações com reduzida exposição solar. As doses atuais recomendadas pelas autoridades sanitárias para suplementação de vitamina D parecem ser insuficientes e vários estudos têm demonstrado benefícios com doses maiores e quando associada à suplementação de cálcio, inclusive na prevenção de fraturas osteoporóticas.
SUGESTÕES PARA LEITURA COMPLEMENTAR
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